Capítulo 1.2: Epidemiologia

O que é um GWAS?

Título: O que é um GWAS?

Apresentador(es): Till Andlauer

A maior parte do trabalho do consórcio de genômica psiquiátrica trata de estudos de associação genômica em larga escala, ou GWAS, em resumo. Mas, o que é um GWAS?

Então, primeiro você precisa considerar que os transtornos complexos, como a maioria dos transtornos psiquiátricos, são poligênicos. Portanto, não temos mutações causais únicas que conferem risco, como é o caso dos distúrbios monogênicos, mas muitas variantes genéticas com pequenas contribuições individuais para o risco de distúrbios.

GWAS normalmente analisa variantes ou polimorfismos de nucleotídeo único, SNVs ou SNPs, em resumo, tal SNP é uma posição no genoma onde o genótipo pode variar. Neste exemplo, a maioria das pessoas em uma determinada população carrega um “G” e a minoria um “A”, então “A” é o alelo menor. A frequência do alelo menor também pode diferir entre pacientes que sofrem de uma doença e controles saudáveis. Então é disso que se trata o GWAS. Então você pega um grupo de pacientes e um grupo de controles saudáveis ​​e determina o genótipo de centenas de milhares de SNPs usando microarrays.

Em seguida, você compara a frequência dos alelos para cada uma dessas variantes entre casos e controles usando regressão logística. Você também pode realizar o GWAS para uma característica quantitativa, por exemplo, índice de massa corporal ou volume cerebral, e analisar associações usando regressão linear.

Os resultados do GWAS são apresentados como um gráfico de Manhattan. Aqui você vê um sobre Depressão do PGC. Todos os SNPs analisados ​​são mostrados no eixo x, ordenados por cromossomo. E no eixo y você vê o valor-p da associação menos log10. Assim, quanto menor o valor-p, mais alta será a torre no gráfico de Manhattan. Neste GWAS, você pode ver 44 dessas torres ultrapassando a linha vermelha. Esta linha vermelha é o limiar de significância de todo o genoma, um valor p de 5 x 10-8, que corresponde à correção de Bonferroni para testes múltiplos de 1 milhão de variantes.

E por que você consegue essas torres? Por causa do desequilíbrio de ligação. SNPs próximos estão correlacionados. Eles são herdados juntos com mais frequência do que o esperado por acaso. Assim, aglomerados de variantes correlacionadas mostram associações semelhantes que levam às torres nos gráficos de Manhattan.

Agora, os resultados publicados do GWAS normalmente não vêm de uma única análise; em vez disso, GWAS separados são conduzidos em dezenas de coortes, e os resultados de cada um deles são combinados por meio de meta-análise. E é isso que o PGC faz. Dessa forma, nos últimos anos, foram identificados centenas de loci genéticos associados a transtornos psiquiátricos. E a lista não para de aumentar. No entanto, muito do trabalho só começa após a realização do GWAS, e isso tenta anotar a função dos SNPs identificados. Existem muitos livros e artigos que fornecem mais informações sobre GWAS e este livro sobre genética psiquiátrica é um bom exemplo.